Miastenia Gravis - alguns aspectos imunopatológicos

Elizabeth Regina Comini Frota.

Miastenia Gravis (MG) é uma doença auto-imune que tem como alvo os receptores nicotínicos de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular. A produção de anticorpos anti-receptores de acetilcolina pode ser determinada no soro de até noventa por cento dos pacientes com a forma não congênita da doença. Linfócitos T CD4 e B, ativados, específicos contra receptores de acetilcolina, são encontrados no sangue periférico de pacientes com MG.  A doença foi descrita em 1850 por Wilks, Erb e Goldflam, mas o nome de Miastenia foi proposto em 1895 por Jolly, que também descreveu o decremento da resposta a estímulos repetitivos na eletrofisiologia. Em 1930 Blalock descreve a melhora da doença após timectomia, mas o papel de anticorpos auto-imunes na interrupção da resposta na junção neuromusuclar somente foi detectado em 1959.

A prevalência é de 2,5 a 10/100.000hab, dependendo da região, predomina em mulheres na segunda e terceira décadas e nos homens na quinta e sexta décadas.

A Miastenia é um protótipo da doença auto-imune alvo-específica produzida por anticorpos, e a imunização de animais com receptores de acetilcolina produz Miastenia experimental.

Os receptores nicotínicos de acetilcolina são encontrados em grande quantidade na região mais central da junção neuromuscular, em fendas que aumentam a superfície de recepção da acetilcolina. Nas extremidades encontram-se os receptores denominados Musk. Os anticorpos anti-receptores de acetilcolina, encontrados aumentados em 90% dos pacientes, se aderem aos receptores e ativam a via do complemento, responsável pela lise final do receptor. Em cerca de 10% dos pacientes encontramos anticorpos anti receptores Musk. Nos pacientes que  iniciam mais tardiamente encontram-se em 30% dos casos  anticorpos contra proteínas responsáveis pela contração muscular, anticorpos anti-estriado, que nos pacientes mais jovens pode ser considerado como um marcador para Timomas, ocorrendo em até 80% dos timomas. No nosso meio, até o momento, tem-se usado os receptores anti-acetilcolina no diagnóstico e nos seguimento dos pacientes.

A tolerância aos auto-antígenos é mantida pela seleção negativa de linfócitos auto-reativos na sua maturação, no timo. A perda da auto-tolerância  resulta na sobrevivência de linfócitos T CD4 específicos contra auto-antígenos. Nos linfonodos periféricos os linfócitos T auto-reativos ativam linfócitos B a produzirem auto-anticorpos. Pessoas normais podem ter auto-anticorpos contra receptores de acetilcolina em pequena quantidade sem desenvolver a doença.  Os receptores de acetilcolina são compostos de 5 fraçoes protéicas denominadas  com as letras gregas α, β, γ, Ω,  e €. Na fase fetal e no recem-nascido os receptores possuem a fração €, no adulto esta é substituida por γ, exceto nos músculos da musculatura extra-ocular.

Em algum momento, fatores possivelmente ambientais favorecem a expansão dos auto- anticorpos e o aparecimento dos sintomas. O paciente desenvolve fraqueza muscular relacionada ao esforço, na musculatura ocular produzindo ptose e diplopia, em toda musculatura voluntária, principalmente músculos proximais  e torácica. A doença pode em geral começar na msuculatura extra-ocular e evoluir nos primeiros dois anos para a forma generalizada,  ou bulbar em que acomente a musculatura de orofaringe e músculos respiratórios.  A fraqueza pode evoluir para um quadro drástico de insuficiência respiratória, levando o paciente a ventilação mecanica.  Nestas crises,  mecanismos terapêuticos que atuam na retirada de anticorpos como a plasmaférese, são comprovadamente benéficos (Recomendação B),  assim como a Imunoglobulina Humana IV, cujo mecanismo ainda não bem estabelecido, supõe-se que seja na competição com os auto-anticorpos e no efeito neutralizante através da aderência a fração Fc dos auto anticorpos.

O tratamento a longo prazo são os imunossupressores e a timectomia.  Esta última tem sido reavaliada em vários centros de tratamento, e apesar de haver uma recomendação baseada em séries  para casos iniciais até 3 anos de doença, em pacientes com menos de 60 anos, o racional deste tratamento do ponto de vista imunológico nunca foi bem estabelecido. Supondo-se que a maturação tímica dos linfócitos T aos auto-anticorpos ocorra nas primeiras décadas da vida, quando a doença aparece, a quantidade de linfócitos auto-reativos contra receptores da junção neuromuscular circulantes não justificaria a retirada do timo normal.
Imunossupressores,  dentre eles mais comumente a Azatioprina, a longo prazo, embora sem evidência baseada em estudo duplo-cego, controlado, tem recomendação B como eficaz  na remissão no controle da doença sendo mais bem tolerada que doses altas de corticóide oral. Nenhum estudo até o momento foi conclusivo a respeito do melhor entre os tratamentos.

Fontes:
Abbas, Abul k.;Lichtman, Andrew H. Cellular and Molecular Immunology. Elsevier Science,2003,USA.
Juel,Vern C.; Massey, Janice M. Myasthenia Gravis, Review. Orphan J Rare Dis, 2007, nov 2:44.
Lehmann, Helmar; Hartung, Hans P. et al. Plasma Exchange in Neuroimmunological Disorders, part two. Neuromuscular Diseases. Arch Neurol, 2006,63: 1066-1071.