IMUNOPATOGENIA DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

Damacio Ramon Kaimen Maciel

A Esclerose Múltipla é uma doença multifatorial complexa, desmielinizante, auto-imune, que afeta o sistema nervoso central (SNC), e atinge de forma crônica principalmente adultos jovens. A EM continua sendo hoje um grande desafio para a investigação médica básica e clínica. O avanço terapêutico mais satisfatório requer uma melhor compreensão da sua patogenia e, em especial, de sua imunopatogenia. Ainda que não se conheça o mecanismo fundamental na sua totalidade e que o conceito de autoimunidade não se tenha comprovado plenamente, há evidências  de que no processo da doença atuem mecanismos imunológicos. Uma hipótese simplista para explicar a EM é que as células T do sistema imune periférico – células T autorreativas sobreviventes ao controle tímico durante a seleção negativa por deleção clonal - com receptores específicos para componentes da mielina central sofrerão: 1) uma ativação periférica; 2) uma quimioatração; 3) uma passagem de linfócitos ativados através da BHE e entrarão no SNC; 4) sofrerão uma reativação com uma expansão clonal local e atacarão o alvo, a mielina diretamente ou por mediação de outras células induzindo; 5) o processo de desmielinização e dano axonal; e 6) remielinização mesmo que parcial, causando assim os déficit neurológicos próprios da doença, como ilustra a figura abaixo.

Tem-se questionado três hipóteses etiológicas na Esclerose Múltipla:

A lesão na EM começa com uma reação imune celular mediada por células T. A doença inicia quando o sistema imunológico, em particular as células T, são ativadas por algum evento ambiental, talvez uma infecção viral fora do SNC, no sangue periférico e nos gânglios linfáticos. Existem células T reativas com receptores específicos para os componentes protéicos da mielina central, em pessoas normais em pequena quantidade e em pacientes em maior quantidade. Alguns componentes protéicos da mielina do SNC foram propostos como auto antígenos responsáveis pela resposta autoimune observada na EM. São eles: a proteína básica da mielina (PBM), a proteína lipoprotéica (PLP), a glicoproteína de oligodendrócito associada com a mielina (MOG) e a glicoproteína associada com a mielina (MAG). Esses componentes têm sido reconhecidos recentemente como importantes tanto na indução de células T autorreativas como de auto anticorpos .

Como conseqüência de sua ativação, os linfócitos T adquirem a capacidade de:

Esta última alternativa permite aos linfócitos T inter-atuarem com moléculas de adesão complementares presentes nas células endoteliais, atravessar o espaço perivascular e chegar assim ao SNC. Exemplos destas moléculas incluem VCAM-1 e ICAM-1 que se expressam preferencialmente em células endoteliais, e integrinas como VLA-4 ( antígeno de ativação muito tardio) (b1 a4) e LFA-1 ( antígeno associado à função leucocitária) (b2 a1) - que se expressam em linfócitos T efetores.
As moléculas de superfície VCAM-1, ICAM-1, VLA-4 e LFA-1 parecem não ter nenhum papel importante na passagem fisiológica das células T. No entanto, quando existe um processo inflamatório, a interação de VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1//LFA-1 com outros fatores permite a diapedese e ingresso de células T no SNC.

QUIMIOATRAÇÃO

Outros fatores que contribuem no ingresso das células T dentro do SNC desde a periferia são as quimiocinas .
Estas moléculas favorecem o processo de migração de linfócitos T e monócitos através da BHE mediante dois mecanismos:

PASSAGEM DE LINFÓCITOS ATIVADOS ATRAVÉS DA BHE

As metaloproteinases (MMP) também contribuem para passagem de células inflamatórias dentro do SNC e ao desenvolvimento dos processos inflamatórios observados na EM. As MMP são produzidas por células T ativadas, monócitos, astrócitos e células microgliais. Diferentes ações das MMP contribuem para o fenômeno inflamatório da EM:

• Ruptura da BHE facilitando a passagem de células T e monócitos;
• Clivagem de Citocinas pró-inflamatórias unidas a membranas, como TNF-a;
• Dano direto da bainha da mielina.

REATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS NO SNC E SECREÇÃO DE INFLAMAÇÕES INTERMEDIÁRIAS:

As células T ativadas que alcançam o SNC reconhecem o antígeno específico unido às moléculas do CPH (Complexo Principal de Histocompatibilidade) presentes nos astrócitos, ou células da micróglia, e são desta maneira reativadas. Este fenômeno de reativação implica na produção de diferentes citocinas e mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, radicais livres e intermediários de oxigênio ou óxido nítrico (NO). Células T Helper ativadas podem secretar diferentes tipos de citocinas . Um esquema simplificado descreve uma dicotomia funcional de linfócitos Th1 e Th2. Sobre este esquema, células Th1 e seus produtos pró-inflamatórios (IL-2, TNF, IFN-a e IL-12) podem iniciar e perpetuar o dano tissular observado na EM. Pelo contrário, células Th2 que secretam citocinas como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 são associadas com uma inibição da resposta imune. Nos seres humanos, outras duas importantes citocinas imunossupressoras: IL-10 e TNF-b são produzidas por ambas sub-populações.

Diferentes evidências sustentam a hipótese de que certas citocinas consideradas tradicionalmente pró-inflamatórias, como IL-2, TNF-a e TNF-g em certas circunstâncias poderiam mediar também efeitos imunossupressores.

INDUÇÃO DO PROCESSO DE DESMIELINIZAÇÃO

Em um micro ambiente apropriado na presença de IL-12 e INF-g, linfócitos T CD4 se diferenciam para um padrão Th1 secretando IFN-g, IL-2 e TNF-a. Estas substâncias podem induzir um dano direto na bainha da mielina , promover desmielinização mediada pela ação celular e ativar macrófagos, astrócitos e células microgliais, as quais expressam TNF-a em lesões ativas. O IFN-g também promove as expressões de moléculas CMH de classe II em células glias, permitindo-lhes participar no processo de apresentação antigênica. Adicionalmente, os macrófagos ativados por linfócitos Th1 participam ativamente do processo de digestão dos componentes da mielina .
Substâncias solúveis, como perforinas e calpaína, foram implicadas na degradação de proteínas da mielina. De maneira parecida, o óxido nítrico e os peroxinitritos são citotóxicos e seus níveis se encontram elevados na EAE.
Por último, alterações no metabolismo do “glutamato” foram implicadas nos processos de morte neuronal e do oligodendrócito, provavelmente devido ao incremento da secreção de importantes quantidades de glutamato por células T ativadas.

INDUÇÃO DO PROCESSO DE DANO AXONAL

Estudos recentes apontam o dano do axônio como um componente importante e precoce das lesões na EM, o que sugere a possibilidade de que o compromisso axonal represente a causa principal da incapacidade irreversível nos pacientes com EM. O acúmulo da proteína precursora de amiloide (APP) tem sido demonstrado nos axonios dentro de lesões ativas da EM, assim como na borda de lesões crônicas.
A freqüência de transecção axonal se correlaciona com o grau de compromisso inflamatório, o que indica que este é um fenômeno de inicio precoce.
É provável que a fase de surtos e remissões da doença represente um primeiro período de acumulação silencioso do dano axonal.

A REMIELINIZAÇÃO, mesmo que parcial, acontece pela presença de células precursoras de oligodendrócitos (O2A) e as células dos fatores de crescimento.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
A imunopatologia da EM permite considerar duas etapas na sua evolução: Uma primeira etapa em que predominam os fenômenos inflamatórios e uma segunda em que predomina um processo neurodegenerativo representado fundamentalmente pelo compromisso axonal. Durante a fase progressiva do fenômeno de perda axonal pode ser multifatorial e incluir tanto um componente inflamatório como um componente degenerativo dado provavelmente pela perda de fatores tróficos provenientes da bainha da mielina .

 Leitura complementar sugerida:

• Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología cellular y molecular. 5a. ed. Madrid: Elsevier, c2004.
• Kaimen-Maciel DR, Callegaro D. Unusual clinical cases that mimic MS. A report on selected cases presented at the MS Forum Interactive Symposium at the LACTRIMS Congress, 27 August 2004, Iguazu Falls, Brazil. Intern MS Forum 2006: 13:77-83.
• Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB. Imunologia médica. 10a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, c2004.
• Sospedra M, Martin R. Immunology of Multiple Sclerosis. Ann Rev Immunol(2005) 23:683-747.